
Moderado e pacifista, Xisto II neutralizou a excomunhão. Dizendo que não estava em jogo a fé comum, nem a união com o sucessor de Pedro, cada Igreja ou grupo de Igrejas, devia resolver a questão com independência e de acordo com as circunstâncias dos fatos, resolvendo o antigo problema. Assim, trouxe de volta à Igreja os cristãos da Antioquia e os da Alexandria que haviam se distanciado, e a harmonia se estabeleceu. Em meados de 258, o imperador Valeriano, por meio de um segundo decreto obrigou que os cristãos renegassem a própria religião publicamente, sob pena de terem os bens confiscados e da pena de morte por decapitação. Para os sacerdotes e integrantes da Igreja seriam confiscados inclusive os cemitérios.
Xisto II fez o traslado das relíquias de São Pedro e São Paulo para um local seguro, após este decreto. Depois, foi surpreendido pelos soldados enquanto celebrava a Santa Missa, no cemitério. Foi preso com outros sete religiosos. Durante as perseguições os cristãos se encontravam nos cemitérios subterrâneos para receberem a Eucaristia, era lá que escondiam os Livros Sagrados e os objetos litúrgicos. Foram condenados pelo imperador, à decapitação e houve o confisco dos bens. O Papa Xisto II morreu junto com seis diáconos, Agapito, Estevão, Feliz, Januário, Magno e Vicente, no dia 6 de agosto de 258. O sétimo, Lourenço, foi morto quatro dias depois.
A festa de São Xisto II e seus companheiros, com a reforma do calendário da Igreja, passou a ser celebrada no dia 7 de agosto. No Livro dos Papas sua morte foi definida como "soglio pontifício", pois estava em exercício da Santa Missa. As suas relíquias estão na cripta dos papas de São Calisto, em Roma.
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